TSC22D3缺陷的NK细胞通过细胞因子分泌和细胞-细胞接触机制增强CD8⁺T细胞应答

山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁/刘红课题组系统揭示了自然杀伤（NK）细胞在重症药物不良反应（SCAR）发病机制中的关键作用。这项研究首次阐明了NK细胞通过TSC22D3基因调控CD8⁺ T细胞活化的分子机制，为理解这类致命性药物反应提供了全新的免疫学视角。相关成果以“TSC22D3缺陷NK细胞致CD8⁺T细胞激活介导药物超敏反应的发生（TSC22 domain family member 3 links natural killer cells to CD8⁺ T cell-mediated drug hypersensitivity）”为题，于2025年6月21日在线发表于生化与分子生物学领域知名期刊《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy），论文链接：：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544157/。

SCAR是由T细胞介导的、可致死的重症皮肤病，而这类疾病与人体内的HLA基因密切相关。研究发现，特定的HLA基因型（如HLA-B*13:01与氨苯砜过敏、HLA-B*15:02与卡马西平过敏等）是SCAR的关键风险因素。虽然基因检测能有效排除高风险人群（阴性预测值近100%），但携带这些基因的人并非都会发病（阳性预测值仅3-50%）。这意味着，即使检测出高风险基因，多数人仍可安全用药。因为SCARs的发生不仅依赖HLA基因，还涉及免疫系统的其他调控因素。

研究团队以氨苯砜超敏综合征（DHS）为模型，通过单细胞转录组测序和体内外功能验证实验，发现DHS患者外周血中NK细胞不仅数量显著减少，更重要的是表现出明显的功能异质性。其中效应型NK细胞亚群（CD56^high XCL1/2^high）呈现过度活化状态，能够分泌大量颗粒酶B（GZMB）和颗粒溶素（GNLY）等细胞毒性分子，直接促进CD8⁺ T细胞的炎症反应。与此同时，具有免疫调节功能的NK细胞亚群（CD56^low XCL1/2^low）数量明显减少，导致其对T细胞活化的抑制作用减弱。这种NK细胞亚群平衡的破坏与TSC22D3基因的低表达密切相关。进一步的机制研究表明，TSC22D3的表达下调会显著增强NK细胞的细胞毒性功能，进而推动CD8⁺ T细胞介导的过度免疫应答，最终导致SCAR的发生。本研究强调了NK细胞异质性和TSC22D3在免疫介导的超敏疾病中的重要性，并为SCARs及相关疾病提供了潜在治疗靶点。

该研究的创新性在于首次将NK细胞纳入SCAR的发病机制框架，建立了“HLA基因-NK细胞功能-T细胞应答”的三级调控网络。这一发现不仅对理解药物过敏具有重要意义，也为其他T细胞介导的免疫性疾病研究提供了新思路。未来，结合基因检测、NK细胞功能评估和靶向治疗的综合防控策略，有望实现SCAR等药物不良反应的精准预防、诊断和治疗，让更多患者能够安全使用必需药物。

该项目获得国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东省泰山学者工程及山东第一医科大学临床-基础联合创新团队项目支持。