EGFR突变非小细胞肺癌的原发和继发性耐药机制
山东省肿瘤医院于金明院士/孟祥姣教授团队在非小细胞肺癌靶向治疗与耐药研究方面取得进展。相关成果以“非小细胞肺癌中的致癌突变：从分子机制到临床实践（Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice）”为题，于2026年10月19日发表于《信号转导与靶向治疗》 （Signal Transduction and Targeted Therapy）杂志，论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02689-2。
约60%的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带具有靶向治疗价值的致癌基因改变，如EGFR突变、ALK重排、KRAS G12C突变及ROS1融合等。近年来，靶向治疗已成为此类患者的重要治疗手段，显著改善了患者的临床预后。然而，当前NSCLC精准治疗仍面临诸多挑战：部分致癌基因改变促进肿瘤转移的分子机制尚未完全阐明；针对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药的最佳治疗策略尚未形成共识；脑转移及中枢神经系统进展的临床管理仍存在较大困难。因此，系统梳理不同驱动基因改变的靶向治疗进展、耐药机制及应对策略，对于优化NSCLC个体化治疗具有重要意义。
研究团队系统总结了NSCLC靶向治疗的临床进展、耐药机制及潜在应对策略。新一代TKIs在抑制肿瘤生长、控制转移病灶及改善中枢神经系统疗效方面展现出显著优势。耐药是限制靶向治疗长期疗效的主要挑战，其发生涉及靶点继发突变、旁路激活、下游信号通路激活及肿瘤细胞表型转化等多种机制。针对上述问题，新一代靶向抑制剂、双靶点治疗以及靶向治疗联合化疗、免疫治疗或抗血管生成治疗等策略，为克服耐药提供了新的研究方向。
在临床应用方面，靶向治疗正逐步由晚期NSCLC向早期及局部晚期疾病拓展，辅助和新辅助治疗为部分可切除患者提供了新的治疗选择。对于脑转移及孤立性中枢神经系统进展患者，则需综合评估颅内外疾病进展模式、药物血脑屏障穿透能力及潜在耐药机制，制定更加精准的个体化治疗策略。此外，研究团队进一步探讨了驱动基因突变及共突变对肿瘤生物学行为和治疗反应的影响，指出异常激活的受体酪氨酸激酶信号通路与肿瘤免疫微环境（TIME）的改变可能共同参与NSCLC转移过程。未来，结合循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物的动态监测及人工智能辅助基因检测技术，有望进一步提升耐药识别能力和个体化治疗决策水平。
本研究将NSCLC的分子致癌机制、靶向治疗进展与临床个体化决策有机结合，系统阐述了驱动基因改变及其下游信号通路在肿瘤增殖、转移和治疗耐药中的作用，为不同突变类型患者的靶向药物选择、脑转移管理及耐药后的治疗方案调整提供了重要参考。同时，研究强调了共突变分析、肿瘤异质性评估、动态分子监测及人工智能辅助诊断在精准治疗中的潜在价值，为进一步优化NSCLC全病程管理、推动个体化精准诊疗的发展提供了新的思路。
本研究获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金及山东省肿瘤医院学术协同创新项目资助。
