顺铂致椭圆囊毛细胞毒性的进程和机制及积雪草酸的防治机制

临床与基础医学院/科创中心付小龙教授在顺铂前庭毒性防治研究方面取得进展。相关成果以“抑制椭圆囊Ⅰ型毛细胞铁死亡，或可防治顺铂前庭毒性（Inhibiting Ferroptosis in Type I Hair Cells of the Utricle Might Be a Promising Strategy for Treating Cisplatin-Induced Vestibulotoxicity）”为题，于2025年10月16日在线发表于《分子治疗》（Molecular Therapy）杂志，论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001625008536?via%3Dihub。

顺铂（Cisplatin）作为一种高效广谱抗肿瘤药物，在挽救了无数癌症患者的生命的同时，其带来的严重副作用，尤其是对听觉和前庭系统的损害，也不可忽视。许多癌症患者在接受顺铂治疗后出现眩晕、站立不稳甚至频繁跌倒，严重影响生活质量。遗憾的是，目前临床上尚无有效手段防治顺铂导致的前庭功能障碍。

该课题组构建了一个稳定、可重复的小鼠顺铂前庭毒性模型，高度模拟了与临床患者相似的平衡功能障碍症状。在此基础上，研究人员发现：顺铂处理后，前庭毛细胞呈现进行性丢失，且Ⅰ型毛细胞比Ⅱ型更为敏感，尤其是在椭圆囊（utricle）的中央区（S zone）。更重要的是，组织学与分子检测显示，顺铂处理后的前庭组织出现了典型的铁死亡特征——脂质过氧化增加、Gpx4蛋白表达下调、ROS和Fe²⁺水平升高。

为了验证铁死亡是否直接参与前庭损伤，课题组采用了遗传学与药理学双重策略。通过构建毛细胞特异性Gpx4基因敲除小鼠（Atoh1-Gpx4^-/-），发现敲除小鼠表现出与顺铂处理相似的前庭功能障碍和Ⅰ型毛细胞选择性丢失的表型，并伴随线粒体结构破坏、细胞膜破裂等典型的铁死亡形态学改变。且使用铁死亡抑制剂Fer-1可显著缓解顺铂或Gpx4缺失引起的毛细胞损失和行为异常，进一步证实了铁死亡在顺铂前庭毒性中的作用。

更令人振奋的是，课题组从FDA批准的小分子药物库中筛选出了一种天然化合物——积雪草酸（Madecassic Acid, MA）。实验证明，MA可通过上调Gpx4和Acsl3表达，有效抑制铁死亡，在体内和体外均显著减轻顺铂及Gpx4缺失导致的前庭毛细胞损伤，并改善小鼠的平衡功能。值得注意的是，MA不仅能保护Ⅰ型毛细胞，还能同时挽救Ⅱ型毛细胞，展现出比Fer-1更全面的保护效果。

这项研究首次明确了铁死亡是顺铂前庭毒性的核心机制之一，填补了该领域的认知空白；其次，建立的动物模型为后续研究提供了可靠平台；最重要的是，MA作为已获批药物，具备良好的安全性基础，极具临床转化潜力，有望成为首个用于防治化疗相关前庭毒性的药物。未来，若能在临床试验中验证MA的疗效，将极大提升癌症患者的生存质量，真正实现“既要活得长，也要活得好”。这项工作不仅为前庭保护提供了全新策略，也为其他铁死亡相关疾病（如神经退行性疾病、缺血损伤）的治疗带来启示。

该研究获得国家自然科学基金、山东省高等学校青创科技计划以及山东省自然科学基金等项目的资助。