PKC-XIAP信号轴驱动肿瘤免疫治疗耐药的机制及其干预策略
附属肿瘤医院于金明院士、陈大卫教授带领的放射免疫团队在肿瘤免疫治疗耐药研究方面取得进展。相关成果以“靶向PKC-XIAP信号轴逆转PD-1耐药并提升免疫再挑战应答（Targeting XIAP-coordinated PKC signaling re-sensitizes PD-1-refractory tumors for rechallenge）”为题，于2026年6月3日在线发表于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）杂志，论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42234523/。
近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改变了肿瘤治疗格局。然而，原发性耐药和获得性耐药仍是限制患者长期获益的重要因素。对于免疫治疗失败后的患者，临床上常尝试免疫再挑战或联合治疗，但由于对耐药分子机制及肿瘤免疫微环境变化规律认识不足，患者筛选、联合方案设计及疗效预测仍面临较大挑战。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）家族参与多种肿瘤相关信号转导，但其功能高度依赖细胞状态和微环境背景。如何识别真正具有干预价值的PKC活性状态，并将其转化为耐药逆转策略，是肿瘤免疫治疗领域值得关注的重要问题。
研究团队基于临床样本和空间分析发现，相较于单纯检测PKC蛋白表达，反映激酶功能状态的“基于底物的PKC活性”能够更准确地提示非小细胞肺癌患者不良预后及免疫治疗耐受状态，可作为评估治疗反应和耐药的功能性生物标志物。机制研究表明，PKC可通过磷酸化XIAP Ser87位点维持其稳定性；靶向阻断PKC后，XIAP稳定性下降，进而诱导Caspase/GSDME依赖的免疫原性细胞死亡，促进CCL4介导的CD8+ T细胞浸润，并通过GSK3β相关机制促进PD-L1泛素化降解，从多层面削弱肿瘤免疫逃逸。在多种免疫治疗耐药临床前模型中，PKC阻断进一步增强抗CTLA-4治疗的抗肿瘤效应，使耐药肿瘤重新获得对免疫再挑战的应答潜力。
该研究将免疫治疗耐药研究由表型观察推进至胞内激酶网络和免疫微环境重塑层面，提出了“PKC活性-XIAP稳定性-免疫逃逸”这一可干预通路。在临床转化层面，基于底物的PKC活性有望用于免疫再挑战研究中的患者分层和疗效预测；在治疗策略层面，PKC阻断联合抗CTLA-4为耐药后的机制驱动型挽救治疗提供了重要实验依据，也为后续优化免疫再挑战组合方案和开发新的联合干预策略奠定了研究基础。
